15 свежих сериалов, которые помогут скоротать деньки в ожидании Нового года

Зимними вечерами все реже хочется куда-то выходить, и все чаще — поудобнее устроиться перед экраном, запастись вкусняшками и включить отличное кино. А в преддверии новогодних праздников желание окружить себя уютом только усиливается.

AdMe.ru полностью поддерживает вас в этом желании и публикует подборку свежих сериалов, которые помогут скоротать время до Нового года.

Призраки поместья Блай, 2020

Этот сериал — часть хоррор-антологии. Первая часть, «Призрак дома на холме», вышла в 2018 году. Во второй будут новый сеттинг и совершенно другие персонажи, так что ничего страшного, если первую вы упустили из виду. История рассказывает о богатом лорде родом из Лондона, который нанимает на работу молодую няню для своих юных племянников. Семья поселяется в загородном поместье Блай, где, по слухам, обитают призраки.

• Рейтинг IMDb — 7,4

Следующий, 2020

Научно-фантастический триллер, сюжет которого рассказывает о противостоянии человека и искусственного интеллекта. Пол Леблан, бывший работник Кремниевой долины, выясняет, что один из созданных им высокотехнологичных гаджетов может обречь человечество на апокалипсис. Пол бы и рад остановить производство, да только собственный брат отстранил его от работы в компании.

• Рейтинг IMDb — 6,7

Птица доброго Господа, 2020

Этот исторический телесериал, действие которого разворачивается в 1850-е, представляет собой экранизацию романа Джеймса Макбрайда. В основе сюжета лежит реальная история аболициониста Джона Брауна. Он принимает в свою семью чернокожего мальчишку, у которого погиб отец, и тот помогает Брауну в восстании против рабства.

• Рейтинг IMDb — 7,5

Пассажиры, 2020

Сериал представляет собой драму с элементами мистики. Что примечательно, он российского производства. В центре событий — таксист по имени Андрей, чьими пассажирами становятся души умерших людей, не успевших при жизни сделать что-то важное. Такси не остановится, пока человек не откроет водителю свою душу и не осознает, что до сих пор держит его на земле.

Снова в школу, 2020

Этот тайваньский сериал основан на одноименной игре Detention. Правда, российская адаптация получила другое название. Действие сериала разворачивается в 1999 году. По сюжету ученица по обмену Лю Юньсян забредает на запретную территорию школы и встречает призрак девочки, который раскрывает ей темную сторону истории школы за последние 30 лет.

• Рейтинг IMDb — 6,3

Стюардесса, 2020

В основу сериала лег роман писателя Криса Бохджаляна. Сюжет повествует нам о молодой бортпроводнице Кэсси: она, проведя бурную ночь с одним из пассажиров рейса, обнаруживает его наутро без признаков жизни. Ей предстоит выяснить, что произошло, а заодно доказать ФБР, что она тут ни при чем. Кстати, в главной роли — обворожительная Кейли Куоко, сменившая амплуа блондинки Пенни из «Теории Большого взрыва» на более драматический образ.

• Рейтинг IMDb — 7,2

Алиса в Пограничье, 2020

Японский лайв-экшен, снятый по одноименной манге, расскажет зрителям о молодом двоечнике и бездельнике по имени Арису. Ему скучно жить, и он понятия не имеет, что делать в реальном мире, особенно после школы. Куда интереснее ему было бы попасть в мир параллельный, где он сам будет хозяином своей судьбы. Его мечта исполняется: Арису и двое его друзей оказываются в мире, где действуют жестокие правила игры на выживание. Отказаться от участия нельзя, и ставка в этой игре — жизнь.

• Рейтинг IMDb — 8,0

Равноденствие, 2020

Мистический мини-сериал родом из Дании, повествующий о параллельной реальности. Женщина по имени Астрид стала свидетельницей бесследного исчезновения школьного автобуса вместе с учениками. Среди пропавших была и ее сестра Ида. 20 лет спустя Астрид работает на радио и в один из эфиров получает звонок от незнакомца, который заверяет, что был в том самом автобусе и знает, что случилось с остальными.

Братья Харди, 2020

Фрэнк и Джо Харди вынуждены отправиться на все летние каникулы в тихий провинциальный городок Бриджпорт. Их отец, детектив Фентон, занимается расследованием недавней трагедии, которая изменила их жизнь. Тем временем мальчики со своими новыми друзьями проводят собственное расследование.

• Рейтинг IMDb — 6,8

Ваша честь, 2020

Этот сериал является адаптацией израильского многосерийного фильма с таким же названием. В центре повествования — история уважаемого судьи из Нового Орлеана по имени Майкл Десиато. Однажды его собственный сын становится виновником ДТП с летальным исходом и скрывается с места преступления. Отец погибшего оказывается местным криминальным авторитетом, и, чтобы спасти своего сына от тюрьмы и защитить свою карьеру, Майкл ввязывается в опасную игру.

• Рейтинг IMDb — 8,7

Бриджертоны, 2020

В основу сценария легли романы Джулии Квин. Перед нами костюмный сериал, действие которого происходит в эпоху регентства в Лондоне (с 1811-го по 1820 гг.). История поведает о юношах и девушках из высшего общества — 8 детях покойного виконта Бриджертона, каждому из которых предстоит найти себя в жизни.

Дэш и Лили, 2020

Романтическая комедия, основанная на одноименной книге, расскажет нам о романтичной особе Лили. Накануне Рождества она решает спрятать на полке своего любимого книжного магазина блокнот, в котором оставляет послание тому, кто его найдет. А находит его парень по имени Дэш — одинокий и куда менее романтичный, чем Лили. Он решает написать в блокноте все, что его беспокоит, и отнести его обратно в магазин. Так между ним и Лили завязываются необычные отношения.

• Рейтинг IMDb — 7,5

Любимцы Мидаса, 2020

Издателю-миллионеру по имени Виктор приходит письмо от подозрительной организации, называющей себя «Любимцы Мидаса». От него требуют € 50 млн, а иначе грозятся расправиться со случайным человеком на одной из улиц Мадрида. Виктор отказывается расставаться с деньгами, и таинственные незнакомцы приводят угрозу в действие. Со временем из-за упрямства Виктора появляется все больше жертв, и опасность нависает уже над его близкими.

• Рейтинг IMDb — 6,6

Бескрайнее небо, 2020

Сестры-подростки отправляются в поездку на автомобиле, но на безлюдной трассе обе бесследно исчезают. Расследовать дело берутся 2 частных детектива, Кэсси и Коди, привлекая к работе бывшего полицейского, а по совместительству бывшую жену Коди. Выясняется, что пропавшие сестры были далеко не единственными: исчезло еще множество молодых девушек. Одну из главных ролей играет Кэтрин Уинник, которую вы можете знать по сериалу «Викинги».

• Рейтинг IMDb — 6,4

Учительница, 2020

Клэр, учительница старших классов, испытывает романтические чувства к одному из своих учеников. Об их любовной связи узнает полиция, и это приводит к катастрофическим последствиям. Сериал — адаптация одноименного фильма Ханны Фиделл, который был представлен на фестивале «Сандэнс» в 2013 году.

• Рейтинг IMDb — 7,1

Ну как, уже добавили что-нибудь в свой список просмотра?

14 сериалов, которые заинтригуют с первых минут

Когда жизнь вокруг вертится как сумасшедшая, не успеваешь следить за тем, какой сегодня день недели, а уж за сериалами, достойными внимания, тем более. В нынешнем круговороте мегапопулярных ТВ-шоу легко запутаться и пропустить менее известные, но действительно захватывающие кинокартины.

AdMe.ru решил не допустить такого положения вещей, и вот 14 занимательных историй из мира сериалов, в которые можно окунуться с головой прямо сейчас.

Убийства по алфавиту

Экранизация одноименного романа Агаты Кристи про Эркюля Пуаро. Знаменитый сыщик сталкивается с одним из самых сложных и отчаянных дел в своей жизни. Это единственный раз, когда его противником является серийный убийца. Детективу придется потрудиться, чтобы выяснить личность маньяка, который называет себя ABC и подбирает жертв так, чтобы их имена совпадали с алфавитом в определенном порядке.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 6,5
• Рейтинг IMDb — 6,6

Вечность

Генри Морган, работающий судмедэкспертом в одном из городских моргов Нью-Йорка, — вполне обычный, хоть и слегка старомодный мужчина. Но так кажется лишь на первый взгляд — на самом же деле Генри 200 лет. Он не может умереть и не знает, почему и откуда взялся этот «дар». Пока герой пытается найти ответы, у него появляется еще одна проблема: им заинтересовался дотошный детектив, который подозревает Генри в подделке документов.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,9
• Рейтинг IMDb — 8,3

Почти человек

В 2048 году технический прогресс вышел из-под контроля, что сильно повлияло на уровень преступности. Проблему пытаются решить заменой кадров в полиции: у каждого полицейского теперь в напарниках боевая модель андроида. Детектив Джон Кеннекс ненавидит роботов, но ему приходится мириться с его новым «сослуживцем» андроидом Дорианом, который, к слову, значительно отличается от остальных и даже пытается подружиться с Джоном.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,7
• Рейтинг IMDb — 8

Хейвен

Агент ФБР Одри Паркер приезжает в городок Хейвен, чтобы найти беглого преступника. Оказывается, что жители города «заражены» сверхспособностями — у каждого она уникальна, но не все могут свои способности контролировать, и это мешает горожанам мирно сосуществовать. Одри обнаруживает, что может помочь людям справиться с их силами и потихоньку привести город в порядок.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,3
• Рейтинг IMDb — 7,6

Хранилище 13

Успешных правительственных агентов Мику Беринг и Пита Латтимера внезапно переводят на службу в неизвестный городок «Небывальск», где они должны работать на странном складе — «Хранилище 13». Сначала герои будут не особо рады такому подарку судьбы, но в скором времени поймут, что попали в «мир нескончаемых чудес». Основной их задачей становится поиск и обезвреживание опасных и необычных артефактов.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,4
• Рейтинг IMDb — 7,6

Легенда об Искателе

Экранизация цикла бестселлеров «Меч Истины» Терри Гудкайнда. Жизнь лесного проводника Ричарда Сайфера резко меняется, когда он спасает странную девушку Кэлен. Оказывается, он совсем не тот, кем себя считал, — не простой проводник, а волшебник. Ричард избран Искателем Истины — одиноким воином, которому предначертано победить тиранию кровожадного и могущественного мага Даркена Рала.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,8
• Рейтинг IMDb — 7,7

Падающая вода

Три незнакомца осознают, что им снятся отдельные фрагменты общего сна. Каждый из них должен выполнить собственный квест: один ищет пропавшую подружку, второй — потерянного ребенка, третий — лекарство, которое выведет из кататонического ступора его мать. Чем глубже они погружаются, тем яснее осознают, что их истинная миссия намного важнее, чем личные поиски. И что образы, возникшие в их общем сне, возможно, содержат главную подсказку о судьбе мира.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 6,3
• Рейтинг IMDb — 6,5

Лунный свет

Мик Сент-Джон — 90-летний вампир, который пытается развеять скуку бессмертия работой частного детектива. Он не похож на других представителей вида: спит не в гробу, а в обыкновенной камере заморозки, кровь пьет исключительно только ту, которую забирает у своего приятеля-вампира, патологоанатома. Но после знакомства с обворожительной журналисткой ему становится сложно сохранять свой секрет, и к тому же не все собратья согласны с его образом жизни.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,8
• Рейтинг IMDb — 7,7

Константин

«Константин» снят по мотивам комиксов «Посланник ада» издательства DC Comics.
Джон Константин — опытный охотник на демонов. Его гложет то, что, несмотря на его праведное дело, он все равно попадет в ад. Устав от своей работы, он решает отойти от дел. Но дочь его друга становится одержима демоном, и Джон, пытаясь помочь, выясняет, что демоны хотят вырваться на Землю и захватить ее. Кто спасет человечество, если не Константин?

• Рейтинг «КиноПоиска» — 6,9
• Рейтинг IMDb — 7,6

Интеллект

Гэбриел Вон, сотрудник Кибернетического командования США, уникален тем, что редкая мутация позволила имплантировать в его мозг чип. Он дает возможность искать информацию в различных источниках и обрабатывать ее в своем сознании. В напарники Гэбриелу назначают специального агента Райли Нил, которая помогает и защищает его в случае опасности, а также обязана в любой ситуации не допустить того, чтобы редкая технология попала в руки врагов.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 6,7
• Рейтинг IMDb — 7

Гримм

Детектив Ник Беркхардт внезапно узнает о том, что является потомком группы охотников, известных как «гриммы». Они способны видеть в людях «существ» и сражаются за то, чтобы сохранить человечество в безопасности от них. Жизнь Ника резко меняется: нелегко совмещать работу в полиции и свое истинное призвание. Чем больше он узнает о тайном мире «гриммов», тем больше увязает в паутине интриг и распрей их вожаков.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7,7
• Рейтинг IMDb — 7,8

Амнезия

Агент ФБР Эмили Берн признана без вести пропавшей в ходе расследования серии убийств в Бостоне. 6 лет спустя Эмили находят живой в заброшенном доме — в баке, наполненном водой. Она ничего не помнит: кто ее похитил и что с ней было на протяжении этих лет. Вскоре Эмили начинает подозревать себя в той череде ужасающих убийств. И ей ничего не остается, кроме как бежать и пытаться самой добраться до правды, пробираясь сквозь собственные воспоминания.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 6,7
• Рейтинг IMDb — 7,3

Чудотворцы

Всевышнему надоел хаос на Земле, и он планирует уничтожить ее обитателей. Однако два низших ангела не согласны с его планом и молят бога дать человечеству еще один шанс. Творец решает заключить с ними пари: за две недели Элайза и Крейг должны заставить двух людей влюбиться друг в друга. Тогда он поверит в то, что люди не так безнадежны, как ему кажется.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7
• Рейтинг IMDb — 7

Возвращение домой

Хайди Бергман работает психоаналитиком в правительственном центре, помогая солдатам вернуться к гражданской жизни. Устав от напряженной работы, она переезжает к матери и устраивается работать официанткой. Однако прошлое не оставляет ее в покое: представитель министерства обороны очень хочет знать, почему она ушла с предыдущей работы и чем занималась. Хайди начинает понимать, что в ее работе с солдатами было много загадок.

• Рейтинг «КиноПоиска» — 7
• Рейтинг IMDb — 7,6

Какие сериалы из этого списка вы уже смотрели, а какие еще могли бы посоветовать?

Лучшие комедии. Список от AdMe.ru | Golbis

«Рик и Морти», новый сезон : andeadd — ЖЖ

Что посмотреть в выходные: 9 фильмов, от которых не оторваться

ПАРАДОКС ФИЛЬМА «РОМА»: zheniavasilievv — ЖЖ

воспитание цветочницы, курортное убийство, призрак мертвой жены — ЖЖ

Рецензия на фильм «Митчеллы против машин» (The Mitchells vs the Machines) 2021: s3tr0n — ЖЖ

11 сериалов лета

От «Почему женщины убивают» до «Локи»: 24 лучших сериала июня 2021 года

Лучшие фильмы в жанре фэнтези: shakko. ru — ЖЖ

Рецензия на фильм «Zомбилэнд: Контрольный выстрел» (Zombieland: Double Tap) 2019

Сериалы — Блог идеальной жены — ЖЖ

От «Любви, смерти и роботов» до «Пищеблока»: 19 лучших сериалов мая 2021 года

Кинообзор №10.jpg

Десять лучших фильмов 2020 года. На данный момент

Эйфелева башня, лаванда, круассан: фильмы, которые перенесут тебя во Францию

Кинообзор №8.jpg

имплант ради любви и таблетка для счастья — сериалы

Что посмотреть в выходные: 9 фильмов, от которых не оторваться

14 сериалов, которые стоит посмотреть

Всероссийская перепись населения — Официальный сайт Администрации ЕМР

Зачем нужна перепись населения?

 Всероссийская перепись населения – очень важное и масштабное событие для всей страны, которое проводится один раз в 10 лет. Рассказываем, каковы её цели, в чем особенности и какими способами теперь можно переписать себя и всю свою семью.

Перепись населения – это единственный способ получить уникальную информацию о населении, данные о национальном и языковом составе, образовательном уровне, миграции, фактической брачной структуре и реальных жилищных условиях. На основе этих данных принимаются долгосрочные стратегические решения по развитию государства, планируются социально-экономические программы на муниципальном и региональном уровнях.

В 2020 году Всероссийская перепись населения пройдет в принципиально новом цифровом формате. Каждый переписчик будет снабжен планшетом со специальным программным обеспечением. Те граждане, которые в момент переписи будут находиться далеко от дома, смогут пройти перепись в онлайн-режиме. Благодаря внедрению цифровых технологий процесс переписи станет более удобным и комфортным.

Пройти процедуру переписи теперь можно будет несколькими способами.

Первый способ – самостоятельно заполнить анкету на портале Госуслуг с 1 по 25 октября 2020 года и сохранить уникальный код подтверждения, который необходимо будет сообщить переписчику.

Второй способ – дождаться прихода переписчика с 4 по 27 октября 2020 года, при обходе всех жилых помещений переписчики будут использовать планшеты со специальным программным обеспечением.

Третий способ – самостоятельно посетить стационарный участок с 4 по 27 октября 2020 года.

Всероссийская перепись населения пройдет с 1 по 31 октября 2020 года. Главным нововведением предстоящей переписи станет возможность самостоятельного заполнения жителями России электронного переписного листа на Едином портале государственных услуг (Gosuslugi.ru).

Территориальный орган Федеральной службы государственной статистики по Челябинской области (Челябинскстат) Интернет-адрес: https://chelstat.gks.ru; э/п: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.

Телефон: (351) 265-58-19

Вопросы и ответы о Всероссийской переписи населения 

Информационные материалы

20. 07.2021 Редкие и массовые: на каких языках говорят россияне?

16.07.2021 BI-система — эффективный инструмент для работы с микроданными переписи

09.07.2021 Есть смартфон — участвуй в переписи

05.07.2021 В октябре южноуральцев ожидает перепись населения

05.07.2021 Чек-лист готовности к переписи: итоги заседания комиссии Правительства РФ

25.06.2021 Росстат показал главного героя 2021 года

22.06.2021 Решение принято: до всероссийской переписи населения осталось 100 дней

18.06.2021 Перепись населения поможет получить уникальные данные об уровне образования жителей Челябинской области

16.06.2021 Цифровую аналитическую платформу запустят к переписи

01.06.2021 Почему стало меньше семей с детьми и больше отцов-одиночек?

26.05.2021 Статистический отдел ООН рекомендовал изменить процедуры переписи населения

18.05.2021 Широко и глубоко: как интернет проникает в регионы страны

12.05.2021 Новые вопросы переписи выявят трудовую и маятниковую миграцию

11. 05.2021 Что будет с переписными листами после переписи осенью 2021 года?

05.05.2021 Росстат показал новые возможности цифровой переписи населения

21.04.2021 Всероссийская перепись населения определит национальное самоощущение россиян

16.04.2021 33 вопроса о главном

07.04.2021 Открылась виртуальная выставка, посвященная истории переписей населения на Южном Урале

01.04.2021 «Я рисую перепись»: определились победители детского конкурса!

24.03.2021 Сколько времени займет участие в переписи?

18.03.2021 Росстат сократил стратегию развития в два раза

11.03.2021 Поколение Z выбирает здоровье… и перепись!

10.03.2021 Правила не нарушены, качество — проверим. Межгосударственный Статкомитет снг о переписи населения России в 2021 году

05.03.2021 Стартует голосование на конкурсе «Я рисую перепись»

25.02.2021 Перепись 1897 года в России назвали «всеобщей»

25.01.2021 Какое образование предпочитают россияне?

21.01.2021 Путешествие во времени с переписью. Вперед, в будущее!

11.01.2021 Цифровая перепись населения обойдется России вдвое дешевле традиционной

29.12.2020 В Челябинской области продолжается набор переписчиков

23.12.2020 Росстат рассказал, как пройдет перепись населения на портале госуслуг

22.12.2020 100 дней до начала переписи и онлайн-игра на внимательность

21.12.2020 От ликбеза до миграции: как изменились вопросы переписи за столетие?

15.12.2020 По Тайге и Тундре: из Чукотки — в Уральский Федеральный округ

15.12.2020 Сотрудники Многофункционального центра рассказали детям о переписи

09.12.2020 Руководитель Челябинскстата рассказала башкирским общественникам о предстоящей переписи населения

03.12.2020 «Создаём будущее»: начинается рекламная кампания ВПН-2020

27.11.2020 Маленьких россиян становится больше

27.11.2020 «Я рисую перепись»: чем удивят нас дети?

23.11.2020 Бойцы Челябинских студотрядов примут участие в проведении переписи

19.11.2020 Награждены победители областного конкурса на лучший постер

12.11.2020 Как меняется молодежь в России

11.11.2020 Уйдет ли торговля в онлайн: что покажет перепись населения

11.11.2020 ПОСЛЕДНИЙ ШАНС ВЫИГРАТЬ ПРИЗ

06.11.2020 К предстоящей переписи надо подойти со всей ответственностью

30.10.2020 Что такое внутренняя миграция?

29.10.2020 Как узнать переписчика?

28.10.2020 Россияне старше 60 лет предпочитают семью

13.10.2020 У переписи появилась своя почтовая марка

07.10.2020 Отдай свой голос за лучшее фото!

25.09.2020 Подача заявок на конкурс блогеров продолжается

14.09.2020 Знатоки переписи отпраздновали день города

31.08.2020 10 миллионов за 100 лет

25.08.2020 Путешествуешь по России с камерой – покажи свои фотографии на конкурсе

21.08.2020 76% помещений для переписных и стационарных участков уже подобрано

13.08.2020 Что мы знаем о коренных народах России?

11.08.2020 Статистика и жилищное строительство: что говорят цифры

31.07.2020 Росстат оценил подготовку к первой цифровой переписи населения

23.07.2020 Перепись посчитает народы и языки России

08.07.2020 Муж и жена — одна величина: как перепись будет учитывать браки

30.06.2020 Правительство определило новые сроки всероссийской переписи населения

29.06.2020 «Страна в объективе». Фотоконкурс Всероссийской переписи населения

26.06.2020 Челябинская область в зеркале переписей.

23.06.2020 Своим умом:подведены итоги викторины о переписи населения

18.06.2020 Цифры России: кто в доме хозяин?

16.06.2020 Стартует онлайн-викторина о переписи населения

29.05.2020 О чем расскажет перепись населения: 30 ответов на важные вопросы

20.05.2020 Самые лучшие постеры: подведены итоги областного студенческого конкурса

19.05.2020 Внимание, премьера! талисман переписи населения стал героем сериала

15.05.2020 В Челябинской области сформирован оргплан проведения всероссийской переписи населения

08.05.2020 Не поле перейти: как меняется продолжительность жизни россиян

30.04.2020 Первая послевоенная перепись населения: итоги войны и послевоенного восстановления

23.04.2020 Сбербанк застрахует переписчиков

02.04.2020 Рассматривается возможность переноса Всероссийской переписи населения

10 свежих детективных сериалов, которые держат в напряжении до самых титров

После тяжелого дня всем нам порой хочется развалиться на диване и посмотреть что-нибудь легкое и незамысловатое, лишь бы отвлечься от насущных проблем. Но, как и мышцам нашего тела, мозгу тоже время от времени требуется нагрузка, и хорошей зарядкой для него вполне могут стать детективные истории. Ведь распутывание клубков тайн, необходимость внимательно относиться к деталям и вычисление преступника вместе с главными героями наверняка заставит шестеренки в голове вращаться с усиленной скоростью.

Мы в AdMe.ru изучили сериальные новинки и отобрали для вас детективы на любой вкус — и для желающих пощекотать себе нервишки, и для поклонников изысканных интригующих историй.

Люпен (2021—…)

© Lupin / Gaumont Television

В центре сюжета американо-французского сериала — вор Ассан Диоп, сын иммигранта из Сенегала, перебравшегося во Францию в поисках лучшей жизни. Влиятельный и богатый Юбер Пеллегрини вешает на отца Ассана кражу бриллиантового ожерелья, что заставляет несправедливо обвиненного наложить на себя руки в тюрьме. Вдохновившись историей о неуловимом грабителе Арсене Люпене, главный герой решает отомстить за своего отца в лучших традициях книжного кумира.

Рот песка (2020)

© Hondar ahoak / Txintxua Films

Главная героиня отправляется в небольшое поселение близ крупных рыбацких угодий. Вместе с местным агентом безопасности Алексом ей предстоит расследовать дело о загадочном исчезновении капитана корабля «Арланпи». Местные жители рассказывают о пропавшем весьма любопытные подробности, которые тесно связаны с событиями далекого прошлого.

Макдональд и Доддс (2020—…)

© McDonald & Dodds / Mammoth Screen

Сюжет британского сериала переносит зрителя в город под названием Бат, где совместными усилиями занимаются расследованиями два совершенно непохожих друг на друга детектива. Лорен Макдональд — амбициозная молодая женщина, которая быстро принимает решения и активно применяет современные криминалистические методы. Компанию ей составляет 55-летний детектив-сержант Доддс, которого уже не один год пытаются отправить на досрочную пенсию. Он застенчивый, медлительный, вооружен лишь потрепанным блокнотом и карандашом, однако очень внимателен к деталям.

Расследование (2020)

© The Investigation / Fremantle

Август 2017 года, Копенгаген. Журналистка Ким Валль договаривается о встрече со знаменитым датским изобретателем Петером Мадсеном, чтобы взять у него интервью. Однако после посещения его подводной лодки «Наутилус» девушка загадочным образом исчезает. За дело берется детектив Йенс Меллер, и расследование оказывается непростым даже для такого профессионала своего дела, ведь подозреваемый постоянно меняет свои показания.

Расскажи мне свои секреты (2021—…)

© Tell Me Your Secrets / Made Up Stories

Сериал повествует о трех непохожих друг на друга героях, чье прошлое окутано тайнами и загадками. Скорбящая мать Мэри, не оставляющая надежды найти пропавшую дочь, бывший заключенный, ищущий искупления, и молодая женщина, которая однажды буквально заглянула в глаза убийце. По мере развития сюжета зрителям предстоит узнать, связаны ли эти события и где проходит грань между жертвой и преступником.

Реклама

Детектив Рой Грейс (2021—…)

© Grace / Tall Story Pictures

Полицейский из Брайтона Рой Грейс переживает непростые времена. В своем отделе он отнюдь не на хорошем счету, ведь в расследовании главный герой использует неординарные методы, которые могут не лучшим образом отразиться на его карьере. В частности, прибегает к помощи медиума. Пытаясь раскрыть новое дело, Грейс параллельно занимается поисками своей жены Сэнди, пропавшей 6 лет назад.

Исчезнувшая (2020—…)

© Perdida / Big Bang Media

У главного героя детективного триллера случилась беда — у него пропала несовершеннолетняя дочь. Следуя своему хитрому плану, Антонио намеренно садится в суровую местную тюрьму, отказавшись от помощи адвоката. Там мужчине предстоит встретиться с человеком, который может владеть информацией о пропаже его дочери. Желая выяснить детали случившегося, Антонио готов пойти на любые жертвы.

День и ночь (2020)

© Najgwa Bam / Studio Dragon

В городе происходят странные события, разобраться в которых берутся детектив, инспектор и агент ФБР. Главным героям придется поднять дело 26-летней давности и выяснить, что случилось в одной деревушке. На пути к истине прошлое, настоящее и предположительное будущее переплетутся воедино самым захватывающим образом.

Хельга и Флора (2020)

© Helga y Flora / Canal 13

В центре истории оказываются Флора Гутьеррес и Хельга Гункель — первые женщины в полиции Чили. И в качестве первого дела героиням поручают расследовать пропажу породистого коня. Простое на первый взгляд задание оборачивается серией таинственных событий, произошедших на почве мести. Ради разгадки женщины готовы поставить на кон даже собственные жизни.

Бонус: грядущий мини-сериал «Мейр из Исттауна»

© Mare of Easttown / Home Box Office (HBO)

Детектив Мейр Шиэн, роль которой исполняет Кейт Уинслет, проживает в небольшом пенсильванском городке, где за последние годы не происходило ничего из ряда вон выходящего. Но однажды становится известно о жестоком убийстве, и главную героиню подключают к расследованию. Мейр предстоит узнать, что же произошло в тот злополучный день, а заодно не дать собственной жизни пойти под откос.

Какие сериалы из нашей подборки вы уже успели оценить? Что точно стоит потраченного времени?

https://www.adme.ru/tvorchestv…

Рейтинг каналов YouTube — Топ-100

Forbes оценил годовой оборот владельца YouTube-канала 5-Minute Crafts в $40 млн

Годовой оборот группы The Soul Publishing, в которую входят сайт Adme, а также YouTube-каналы 5-Minute Crafts, Bright Side и другие, составляет около $40 млн, сообщает Forbes. Примерно половину этой суммы ($15–20 млн) приносит 5-Minute Crafts. При этом расходы компании на сотрудников, аренду и съемочный процесс составляют не более 10%, сообщил журналу источник.

Владельцами The Soul Publishing являются два приятеля из Казани Павел Радаев и Марат Мухаметов. Компания зарабатывает в основном на автоматической рекламе, которая интегрирована в ролики на YouTube.

Сайт Adme.ru Радаев и Мухаметов запустили в 2004 г. Сначала это был портал о рекламе, редакция которого размещалась на окраине Казани в здании бывшего завода. Сейчас основатели сайта живут и работают на Кипре. К 2013 г. трафик сайта вырос до 6–7 млн пользователей в месяц, к 2015 г. посещаемость увеличилась до 15 млн.

В октябре 2014 г. Радаев и Мухаметов договорились с рекламной сетью Google AdExchange о размещении автоматической рекламы на сайте Adme. После этого владельцы сайта решили сменить его тематику на развлекательную, поскольку специализированный контент о рекламном рынке не приносил заметной выручки. Сайт стал публиковать статьи типа «Подборка фильмов, которые заставят расплакаться» или «22 кота с сокрушительной харизмой». В итоге менее чем за год аудитория Adme выросла до 23 млн посетителей. Позже у сайта появились иностранные аналоги – испанский, французский, британский и китайский.

Канал 5-Minute Crafts появился 15 ноября 2016 г., на нем выходят видеоролики с необычными советами (например, как сделать вешалку из вилок, резинкой выкрутить шуруп, ниткой разрезать торт и так далее). На момент публикации у канала было 60,9 млн подписчиков, он занимает третье место по этому показателю среди всех каналов на YouTube.

У 5-Minute Crafts есть еще около десяти каналов-родственников: 5-Minute для детей, 5-Minute для семьи, 5-Minute для девушек и другие. В общей сложности на контент The Soul Publishing подписаны 230 млн на Facebook и более 300 млн на YouTube. На этих платформах ежемесячно размещаются 1500 роликов на 17 языках.

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.

Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

• В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
• Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались.
  Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
• Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
• Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г.,
  браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
• Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie.
  Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie
потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.

Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт
не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к
остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

Абсорбция, распределение, метаболизм, экскреция (ADME), потенциал лекарственного взаимодействия и прогнозирование фармакокинетики человека SUVN-G3031, нового обратного агониста гистаминового 3 рецептора (H 3 R), находящегося в клинической разработке для лечения нарколепсии

DOI: 10.1016 / j.ejps.2020.105425.

Epub 2020 10 июн.

Принадлежности

Расширять

Принадлежности

• ¹ Метаболизм и фармакокинетика лекарственных средств, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.Электронный адрес: [email protected].
• ² Метаболизм и фармакокинетика лекарственных средств, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.
• ³ Medicinal Chemistry, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.
• ⁴ Биоанализ, Suven Life Sciences Limited, Пашамиларам, Медак, Индия.
• ⁵ Биология in vitro, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.

Элемент в буфере обмена

Рамакришна Нироги и др.

Eur J Pharm Sci.

2020 .

Показать детали

Показать варианты

Показать варианты

Формат

АннотацияPubMedPMID

DOI: 10.1016 / j.ejps.2020.105425.

Epub 2020 10 июн.

Принадлежности

• ¹ Метаболизм и фармакокинетика лекарственных средств, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия. Электронный адрес: [email protected].
• ² Метаболизм и фармакокинетика лекарственных средств, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.
• ³ Medicinal Chemistry, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.
• ⁴ Биоанализ, Suven Life Sciences Limited, Пашамиларам, Медак, Индия.
• ⁵ Биология in vitro, Suven Life Sciences Limited, Хайдарабад, Индия.

Элемент в буфере обмена

Полнотекстовые ссылки
Опции CiteDisplay

Показать варианты

Формат
АннотацияPubMedPMID

Абстрактный

SUVN-G3031 — мощный и селективный обратный агонист рецептора гистмина-3 (H ₃ ), который исследуется для лечения нарколепсии.SUVN-G3031 обладает высокой пассивной проницаемостью, не является субстратом для Р-гликопротеина, имеет высокие фракции несвязанных с плазмой и равномерно распределяется между кровью и плазмой. Основными путями метаболизма in vitro были циклизация (Метаболит А) в микросомах и деалкилирование (Метаболит D) в гепатоцитах. Внутренний клиренс в микросомах печени и гепатоцитах был низким, что контролировалось методом образования метаболитов. CYP3A4 и MAO-A были основными ферментами, участвующими в образовании метаболита A и метаболита D соответственно.Печеночный клиренс человека, оцененный с помощью хорошо перемешанной модели из гепатоцитов, был низким (2,7 л. H ^{— 1} ), что свидетельствует о важности кинетики образования метаболитов для прогнозирования клиренса SUVN-G3031 у человека. Почечный клиренс у людей (9,7 L.h ^{— 1} ) был предсказан на основе почечного клиренса собак и составляет ~ 78% от общего клиренса. SUVN-G3031 не был ни ингибитором, ни индуктором ферментов P450 в клинически значимых концентрациях. SUVN-G3031 не ингибировал основные транспортеры захвата и не был субстратом для транспортеров захвата.Потенциал SUVN-G3031 в качестве жертвы и виновника взаимодействия наркотиков и наркотиков невелик. Прогнозируемые фармакокинетические параметры человека соответствовали тем, которые наблюдались в первом исследовании на людях.

Авторские права © 2020. Опубликовано Elsevier B.V.

Заявление о конфликте интересов

Заявление о конкурирующих интересах Все авторы являются сотрудниками Suven Life Sciences Limited.Все описанные исследования финансировались Suven Life Sciences Ltd. Только авторы участвуют в разработке дизайна исследования, оценке результатов и формировании выводов. Авторы не получат никакой финансовой выгоды в случае положительного развития этого препарата.

Похожие статьи

• Самелизант (SUVN-G3031), мощный, селективный и активный при пероральном приеме обратный агонист гистаминовых рецепторов h4 для потенциального лечения нарколепсии: фармакологическая и нейрохимическая характеристика.

  Нироги Р., Бенаде В., Дарипелли С., Субраманиан Р., Камуджу В., Бхирапунени Г., Муддана Н. Р., Мекала В.Р., Петлу С., Джаяраджан П., Баданж Р., Шинде А., Джасти В.
  Nirogi R, et al.
  Психофармакология (Берл). 2021 июн; 238 (6): 1495-1511. DOI: 10.1007 / s00213-021-05779-х. Epub 2021 7 февраля.
  Психофармакология (Берл). 2021 г.

  PMID: 33550481

• Безопасность, переносимость и фармакокинетика SUVN-G3031, нового обратного агониста гистаминовых рецепторов для лечения нарколепсии, у здоровых людей после однократного или многократного перорального приема.

  Нироги Р., Мудигонда К., Бхирапунени Дж., Муддана Н.Р., Шинде А., Гоял В.К., Панди С.К., Мохаммед А.Р., Равула Дж., Джетта С., Палачарла VRC.
  Nirogi R, et al.
  Clin Drug Investigation. 2020 июл; 40 (7): 603-615. DOI: 10.1007 / s40261-020-00920-8.
  Clin Drug Investigation. 2020.

  PMID: 32399853

  Клиническое испытание.

• Метод LC-MS / MS для количественной оценки SUVN-G3031, нового обратного агониста рецептора h4 для лечения нарколепсии.

  Нироги Р., Аджала Д.Р., Пракаш Падала Н.С., Калаикадибан I, Раяпати Л.П., Чундуру П., Шинде А.
  Nirogi R, et al.
  Биоанализ. 2020 апр; 12 (8): 533-544. DOI: 10.4155 / bio-2020-0020. Epub 2020 30 апр.
  Биоанализ. 2020.

  PMID: 32351118

• Методологии исследования метаболизма лекарств на ранней стадии открытия лекарств: прогнозирование печеночного клиренса лекарств и вклад P450.

  Эмото К., Мураяма Н., Ростами-Ходжеган А., Ямадзаки Х.
  Emoto C и др.
  Curr Drug Metab. Октябрь 2010; 11 (8): 678-85. DOI: 10,2174 / 138920010794233503.
  Curr Drug Metab. 2010 г.

  PMID: 20973757

  Обзор.

• Использование внутреннего клиренса для прогнозирования печеночного клиренса человека.

  Чао П., Усс А.С., Ченг К.С.
  Чао П. и др.
  Мнение эксперта Drug Metab Toxicol.2010 Февраль; 6 (2): 189-98. DOI: 10.1517 / 17425250

  5622.
  Мнение эксперта Drug Metab Toxicol. 2010 г.

  PMID: 20073997

  Обзор.

Процитировано

1
артикул

• Клиническая ценность и потенциальный молекулярный механизм подавления МАОА в тканях гепатоцеллюлярной карциномы.

  Pang YY, Li JD, Gao L, Yang X, Dang YW, Lai ZF, Liu LM, Yang J, Wu HY, He RQ, Huang ZG, Xiong DD, Yang LH, Shi L, Mo WJ, Tang D, Lu HP , Чен Г.
  Pang YY, et al.
  Cancer Med. 2020 Ноябрь; 9 (21): 8004-8019. DOI: 10.1002 / cam4.3434. Epub 2020 15 сен.
  Cancer Med. 2020.

  PMID: 32931665
  Бесплатная статья PMC.

Условия MeSH

• Фармацевтические препараты *

Вещества

• Фармацевтические препараты

LinkOut — дополнительные ресурсы

• Полнотекстовые источники

• Медицинские

• Материалы исследований

[Икс]

цитировать

Копировать

Формат:

AMA

APA

ГНД

NLM

Абсорбция, распределение, метаболизм и экскреция (ADME) капматиниба (INC280) у здоровых мужчин-добровольцев и фенотипирование основного метаболита альдегидоксидазой in vitro

Abstract

Капматиниб (INC280), высокоселективный и мощный ингибитор MET рецепторная тирозинкиназа продемонстрировала клинически значимую эффективность и управляемый профиль безопасности у пациентов с распространенным НМРЛ, несущим мутации пропуска экзона 14 МЕТ.Мы исследовали абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение капматиниба у шести здоровых мужчин-добровольцев после однократного перорального приема 600 мг капматиниба, меченного 14C. Баланс массы, радиоактивность крови и плазмы, а также концентрации капматиниба в плазме определялись вместе с профилями метаболитов в плазме, моче и кале. Структуры метаболитов были выяснены с помощью масс-спектрометрии и сравнения с контрольными соединениями. На исходное соединение приходится большая часть радиоактивности в плазме (42.9 ± 2,9%). Степень перорального всасывания составила 49,6%; максимальная концентрация (Cmax) капматиниба в плазме была достигнута через 2 часа (медиана Tmax). Кажущийся средний период полувыведения капматиниба из плазмы составил 7,84 часа. Видимый объем распределения (Vz / F) капматиниба во время терминальной фазы был от умеренного до высокого (среднее геометрическое 473 л). Метаболические реакции включают образование лактама, гидроксилирование, N-деалкилирование, образование карбоновой кислоты, гидрирование, оксигенацию N, глюкуронирование и их комбинации.Самый распространенный метаболит, M16, был образован имидазотриазиноном (образование лактама). Абсорбированный капматиниб выводится в основном за счет метаболизма и последующей экскреции с желчью, фекалиями и почками. Выведение радиоактивности завершилось через 7 дней. Исследования in vitro показали, что CYP3A является основным семейством ферментов P450, участвующих в метаболизме микросом в печени, а образование M16 в основном катализируется альдегидоксидазой.

ЗАЯВЛЕНИЕ О ЗНАЧЕНИИ Абсорбция, распределение, метаболизм и выведение капматиниба показали, что капматиниб имел значительную системную доступность после перорального приема.Он также интенсивно метаболизировался и в значительной степени распределялся в периферических тканях. Средний период полувыведения составил 7,84 часа. Самый распространенный метаболит, M16, образуется в результате образования имидазотриазинона и катализируется альдегидоксидазой. Корреляционный анализ показал, что CYP3A является основным семейством ферментов, участвующих в микросомальном метаболизме [14C] капматиниба в печени.

• Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии

Применение базы данных микрофизиологических систем для экспериментальных моделей ADME-Tox и болезней

Для ускорения разработки и применения микрофизиологических систем (MPS) в биомедицинских исследованиях и открытии / разработке лекарств требуется централизованный ресурс для предоставления подробных данных о дизайне, применении и производительности, которые позволяют промышленным и исследовательским ученым выбирать, оптимизировать и / или разработать новые решения MPS, а также использовать данные из моделей MPS.Ранее мы реализовали базу данных систем микрофизиологии с открытым исходным кодом (MPS-Db) с простым интерфейсом, управляемым значками, в качестве ресурса для исследователей MPS и ученых, занимающихся открытием и разработкой лекарств (https://mps.csb.pitt.edu). MPS-Db собирает и объединяет данные из MPS, начиная от статических моделей микропланшетов и заканчивая интегрированными мультиорганными микрофлюидными моделями, и связывает эти данные со справочными данными из химических, биохимических, доклинических, клинических и постмаркетинговых источников для поддержки проектирование, разработка, проверка, применение и интерпретация моделей.MPS-Db позволяет пользователям управлять своими многофакторными исследованиями с использованием нескольких микросхем, а затем загружать, анализировать, просматривать, моделировать и обмениваться данными. Здесь мы обсуждаем, как совместное использование данных исследования MPS в MS-Db находится под контролем пользователя и может быть конфиденциальным для отдельного пользователя, совместно с выбранной группой соавторов или быть доступным для общего научного сообщества. Мы также представляем тестовый случай с использованием нашей модели MPS ацинуса печени (LAMPS) и обсуждаем использование MPS-Db в управлении, проектировании и анализе данных исследований MPS, оценке воспроизводимости моделей MPS и оценке соответствия Результаты модели MPS с клиническими данными.Мы представляем модуль Disease Portal со ссылками на ресурсы для разработки моделей болезней MPS и исследований и обсуждаем интеграцию вычислительных моделей для прогнозирования PK / PD и путей заболевания с использованием данных, полученных из моделей MPS.

Исследование in vitro, фармакокинетика и распределение имеглимина, нового перорального противодиабетического препарата, у доклинических видов и людей

Резюме

Имеглимин — новый пероральный противодиабетический препарат для лечения диабета 2 типа, нацеленный на митохондриальную биоэнергетику.Его фармакокинетические характеристики абсорбции, метаболизма, распределения и выведения оценивались в нескольких экспериментах in vitro и in vivo как на животных, так и на людях. Его способность вызывать лекарственные взаимодействия также широко оценивалась.

Имеглимин представляет собой небольшое катионное соединение с промежуточной кишечной проницаемостью. Его механизм абсорбции включает в себя активный транспортный процесс в дополнение к пассивному межклеточному всасыванию. Абсорбция была хорошей (50-80%) in vivo у нескольких видов, но снижалась с увеличением дозы, вероятно, из-за насыщения активного транспорта.После абсорбции имеглимин быстро и в значительной степени распределялся по внутренним органам. Связывание с белками плазмы было низким, что может объяснить быстрое распределение по органам, наблюдаемое у всех видов.

У животных и людей имеглимин в основном выводился с мочой в неизмененном виде, что указывает на низкий уровень метаболизма. Неизмененный препарат был основным циркулирующим веществом в плазме, и ни один из идентифицированных метаболитов не был уникальным для человека. Почечный клиренс имеглимина (CL _R ) был выше, чем клиренс креатинина, что указывает на его активную секрецию с мочой.Не было доказательств того, что он может вызывать ингибирование или индукцию цитохрома P450 (CYP450).

Было показано, что он является субстратом для переносчика органических катионов 1 (OCT1), OCT2, мультилекарства и экструзии токсина 1 (MATE1) и MATE2-K и ингибитором OCT1, OCT2 и MATE1; как следствие, были выполнены соответствующие клинические исследования лекарственного взаимодействия, которые подтвердили отсутствие соответствующих взаимодействий с субстратами или ингибиторами этих переносчиков.

Заявление о значении Имеглимин абсорбируется посредством пассивного и активного механизма, который может насыщаться.Он быстро и широко распределяется по внутренним органам и в основном выводится в неизмененном виде с мочой. Он плохо метаболизируется и не имеет потенциала ингибирования или индукции CYP450. Имеглимин является субстратом MATE2-K, а также субстратом и ингибитором транспортеров OCT1, OCT2, MATE1; однако клинически значимых взаимодействий при совместном введении имеглимина с субстратом или ингибитором этих переносчиков не наблюдается.

• Авторские права © 2020 Американское общество фармакологии и экспериментальной терапии

ADME-Space: новый инструмент для медицинских химиков для изучения свойств ADME

Обзор

В нашей процедуре любая молекула проецируется на двадцать моделей QSPR для различных биологические свойства: результаты этих прогнозов составляют профиль ADME и обеспечивают его молекулярное описание.Из этого мы получаем позицию на карте SOM, так что молекула может быть назначена узлу, и все свойства, ранее назначенные этому узлу, действительны также для проецируемой молекулы.

In silico models

Модели из общедоступных данных включали ингибирование мембранных белков, ответственных за активный транспорт лекарственного средства (отток: Pgp, BCRP; и приток: OCT2, OATP1B1), а также распознавание Pgp и BCRP. На основании общедоступных данных были смоделированы два дополнительных свойства: тип клиренса (почечный или метаболический) ¹⁰ и максимальная рекомендуемая суточная доза (MRDD) ²⁶ .Модели для вовлечения или ингибирования CYP были доступны в Servier (на основе внутренних данных для конкретных изоформ CYP: влияние 1A2, 2D6, 3A4 ¹¹ и ингибирование 1A2, 2C9, 2D6, 3A4), in vitro метаболизм стабильность у крыс, мышей и людей, прогнозы кишечной абсорбции на основе экспериментов с Caco2 и проницаемость мозга у грызунов. Во всех этих случаях наборы данных насчитывали сотни молекул, тогда как более крупные наборы данных (тысячи молекул), разработанные с использованием собственных данных Сервье, завершают список моделей in silico.

Разработка и проверка моделей

Мы использовали кураторские наборы данных из научной литературы для всех свойств (ингибирование Pgp ¹³ , распознавание Pgp ²⁷ , ингибирование OCT2 ²⁸ , ингибирование OATP1B1 ²⁹ , разрешение ¹⁰ и MRDD ²⁶ ), за исключением ингибирования и распознавания BCRP, для которого мы курировали коллекцию, используя данные из нескольких статей. Основой классификационных исследований QSPR была категориальная классификация соединений, основанная на экспериментальных показателях, как было предложено авторами тщательно отобранных коллекций (в основном IC ₅₀ или процент ингибирования).Из исходных коллекций мы также взяли обучающую / тестовую выборку, чтобы сравнить наши результаты с результатами авторов исходных моделей (см. Раздел «Методы» и таблицу 1).

Таблица 1 Информация о моделях In silico.

Для общедоступных наборов данных химические структуры были получены как SMILES из исходных статей или, если они не доступны, из PubChem ³⁰ , тогда как для частных наборов данных структуры взяты из внутренней базы данных Servier.УЛЫБКИ были преобразованы в 3D-структуры (формат sdf) с помощью программного обеспечения Marvin v6.2.1 ³¹ . Последовательно использовали программу MoKa ^{32, 33} для получения наиболее распространенных таутомеров и протомеров при pH 7,4 для каждой структуры.

С помощью программного обеспечения VolSurf + ³¹ мы импортировали молекулярные структуры и создали X-матрицу молекулярных дескрипторов (подробно в другом месте) ^34,35,36,37 , которые прошли контролируемые процедуры классификации, описанные ниже.

Для всех моделей ответ был типа -1 / 0 / + 1, и было применено несколько классификаторов. Для общедоступных наборов данных мы протестировали различные методы регрессии и классификации, реализованные в scikit-learn (библиотека Python с открытым исходным кодом для интеллектуального анализа и анализа данных) ³⁸ . Различные классификаторы были объединены таким образом, что только консенсус различных методов дает окончательную классификацию. Данные, поступающие из сборников литературы, всегда подвержены проблемам воспроизводимости: сравнение данных не так тривиально из-за различных используемых экспериментальных протоколов.В этой сложной области ожидается, что консенсус между моделями будет более устойчивым и точным при прогнозировании ^{39, 40} . В частности, наш подход консенсуса моделей обеспечивает исключение (при проектировании внешней молекулы) сомнительных случаев, для которых предсказания различных моделей расходятся. В общем, при объединении различных методов полное согласие или согласование 80% моделей (например, 4 из 5) гарантировало окончательное присвоение класса либо «-1», либо «+1», тогда как неопределенность (как упомянутые сомнительные случаи с согласованием только 3 из 5 моделей) привели к неопределенным прогнозам (присвоение «0»).

Для ингибирования и распознавания Pgp и BCRP, ингибирования OCT2, а также очистки и MRDD мы использовали комбинацию некоторых из следующих методов: случайный лес (RF), машины опорных векторов (SVM), ada boost (AB), линейный дискриминант. анализ (LDA), повышение градиента (GB), дерево решений (DT) и классификатор дополнительных деревьев (ETC). Вместо этого в случаях моделей ингибирования OATP1B1 (общедоступные данные) и проницаемости мозга (частные данные) мы использовали PLS, и сравнение предсказанного Y с заданными пороговыми значениями использовалось для окончательного назначения класса.

Все модели, разработанные в Сервье, были основаны на внутренних данных рутинных экспериментов, в которых использовался один и тот же экспериментальный протокол (см. Раздел «Методы»). Мы использовали Knime ⁴¹ на X-матрице дескрипторов, полученной с помощью VolSurf +, и были выбраны наиболее многообещающие методы: RF для Caco2, участие CYP3A4 и ингибирование CYP1A2 и SVM для всех остальных. Для каждой модели была определена область применимости, и тем соединениям, которые были предсказаны вне этой области, был присвоен «0» как предсказанный класс.Эффективность модели оценивалась с использованием простого внешнего набора данных и вычисления точности балансов или коэффициента Мэтью для несбалансированного набора данных.

Наиболее важные детали моделей (какие методы использовались для достижения консенсуса) приведены в таблице 1, тогда как характеристики моделей при внешней проверке показаны на рис. 1, и можно найти более подробную техническую информацию о параметрах, используемых для каждой модели. в таблицах дополнительной информации S1 – S7. В целом модели сопоставимы с моделями, разработанными в оригинальных статьях: по сравнению с опубликованными характеристиками наши результаты по крайней мере так же хороши по точности, как и исходные.В некоторых случаях X-описание было таким же (VolSurf +), и мы только изменили статистическую обработку матрицы, объединив классификаторы и используя консенсус прогнозов. Таким образом, ожидаемая хорошая точность, достигаемая нашими моделями, не входит в основные моменты данной статьи.

Рис. 1

Значения точности, достигаемые каждой моделью с наборами внешней проверки. Для модели CACO2 PERM указанное значение соответствует коэффициенту корреляции Мэтью.

ADME-Space development

Здесь мы представляем новый вид дескриптора: предсказанные свойства ADME; прогнозы для одиночных моделей QSPR представляют собой категориальные значения, с тремя значениями, доступными для каждого свойства: высокое («1»), низкое («-1») или неопределенное («0»).В качестве примера, рассматривая модель ингибирования для Pgp, молекула, предсказанная как ингибитор, принимает значение «1», молекула, предсказанная как неингибитор, принимает значение «-1», тогда как значение «0» обозначает молекулы, которые модель не смогла классифицировать, поэтому были отмечены как неопределенные. В таблице 2 приведен полный список таких классов.

Таблица 2 Прогноз, присвоенный произвольно для каждого категориального выхода модели.

Для создания ADME-Space мы использовали подход самоорганизующейся карты (SOM) ²⁵ .SOM — это тип искусственной нейронной сети, которая конденсирует информацию, содержащуюся в размерной матрице n , в двухмерную карту, где объекты сгруппированы по-разному на основе их X-описания. Алгоритм SOM ​​недавно был применен (некоторыми из нас) для определения области применимости для прогнозирования времени удерживания UPLC-MS ⁴² , а также для нескольких (и различных) областей исследований, включая структурный анализ субкластеров ²⁸ , виртуальный скрининг на основе лигандов ⁴³ и анализ стыковочно-связывающей полости ⁴⁴ .

Примерно 26000 молекул Сервье было извлечено из внутренней базы данных после фильтрации соединений по молекулярной массе (с сохранением только в том случае, если 100

Учитывая, что мы использовали 20 свойств ADME для создания пространства, при рассмотрении двух потенциальных уровней активности для любого свойства (следовательно, без учета серой зоны, определяемой уровнем ‘0’), исчерпывающий набор всех возможных комбинаций будет насчитывать 2 ²⁰ , то есть более миллиона различных отпечатков ADME. С этой точки зрения, SOM-карта ADME-Space является мощным упрощением, поскольку 2500 узлов учитывают все возможности. Конечно, будут существовать молекулы с профилем ADME далеко от всех узлов: они в любом случае будут связаны с узлом, но расстояние молекула-узел будет достаточно большим, чтобы метод не давал прогнозов для этой молекулы.Эти молекулы можно рассматривать как выбросы по сравнению с набором, использованным для построения карты. Также существуют узлы, которые невозможно заполнить, потому что их вектор нереалистичен (узлы ВЫКЛ). Они являются «переходными» узлами между реалистичными областями. Представление ADME-Space как ансамбля слоев (см. Рис. 2), каждый из которых представляет собой распределение на карте для определенного свойства ADME. Во всех слоях узлы имеют цветовую кодировку в соответствии с прогнозируемым свойством, и области с определенными границами очевидны, где зеленые узлы содержат молекулы с положительными значениями, красные узлы — молекулы с отрицательными значениями, а желтые узлы представляют области неопределенности (для полный набор графиков распределения свойств, см. дополнительную информацию на рисунке S1).Учитывая идеальное перекрытие слоев, вектор, который перпендикулярно проходит через все слои, определяет профиль каждого узла. На рисунке 2 показано графическое представление отпечатка ADME для узла «44_28». Для данного узла можно узнать количество молекул внутри узла (в данном случае 189) и извлечь их профиль. В этом примере предсказывается, что молекулы обладают низкой метаболической стабильностью у всех трех рассматриваемых видов (человек, крыса и мышь), в основном из-за CYP3A4, а не других изоформ CYP, и клиренс является метаболическим, а не почечным.Другая информация касается высокой проницаемости как в Caco2, так и в головном мозге, а также низкой MRDD. Наконец, есть два предупреждения о возможных побочных реакциях на лекарства (НЛР) из-за ингибирования Pgp и OCT2. Следовательно, соединения, предсказанные в этом узле, должны быть дополнительно изучены in vitro, с анализами ингибирования Pgp и OCT2, чтобы проверить потенциальные нежелательные реакции.

Рисунок 2

Отпечаток ADME для узла 44_28. Многослойное представление ADME-Space (вверху) позволяет сравнивать карты для получения дополнительных свойств.Отпечаток ADME отдельного узла — это вектор, который проходит через карты для всех свойств. Его можно представить с помощью уникальной диаграммы (внизу), потому что для данного узла три разрешенных значения соответствуют внешнему кругу (+1), внутреннему кругу (0) и центральной точке (-1).

ADME-Space validation

Сравнение распределений предсказанных и эффективных свойств для используемых моделей in silico может дать первое представление о надежности пространства.На карту проецировались реальные структуры, для которых были известны экспериментальные данные. Затем они были окрашены либо по значению in silico, предсказанному моделями, либо по соответствующему экспериментальному значению. Как показано на фиг. 3 с метаболической стабильностью у человека и ингибированием 3A4, формы для предсказанных и экспериментальных данных очень похожи. Это связано с качеством моделей, а также подтверждает точность дескрипторов. Кроме того, это показывает, как экспериментальные свойства скважин распределены на одной карте.Аналогичные формы распределений наблюдались и для других свойств.

Рисунок 3

Сравнение прогнозируемого и экспериментального распределений CYP3A4 INHIB и METASTAB человека. Неопределенные узлы окрашены в желтый цвет.

Приложения ADME-Space

Учитывая многослойную структуру SOM, два или более свойства ADME легко сопоставимы: это помогает осуществлять одновременный мониторинг, необходимый для управления проектами оптимизации ADME, в которых мы можем сосредоточиться на областях карты, характеризуемых отсутствие ингибирования цитохромов и переносчиков, наряду с низким метаболизмом или высокой проницаемостью, чтобы упомянуть несколько.

Ниже мы приводим несколько примеров, чтобы показать, как ADME-Space можно использовать в разработке лекарств, чтобы решить, какие in vitro ключевые эксперименты с ADME могут быть проведены в следующий раз. Стандартные эксперименты ADME часто включают метаболическую стабильность, клиренс и проницаемость и дают общее представление о наиболее важных процессах. Помимо этих экспериментов, может потребоваться другая важная информация (влияние различных цитохромов, механизмы абсорбции, влияние транспортных белков), но выполнение всей панели слишком сильно увеличит затраты.Таким образом, предупреждения от ADME-Space могут помочь в выборе дополнительных экспериментов для минимизации затрат на исследования при оптимизации профиля ADME для NME.

Наконец, мы использовали ADME-Space для проектирования внешних соединений, небольшую серию аналогов, разработанных для подавления бактериального оттока насоса NorA, и набор соединений, измеряющих экспериментальную растворимость (растворимые и нерастворимые молекулы). Полученные результаты обсуждаются ниже.

Приложение 1: акцент на проницаемость и активный транспорт

Отходящие белки могут модулировать всасывание лекарств в кишечнике, по оценкам in vitro с использованием клеток Caco-2.На рисунке 4 сравниваются карты проницаемости и транспорта Caco-2, опосредованного Pgp и BCRP. Примечательно, что мы наблюдали похожий профиль карт для низкой проницаемости (красный) и высокого переноса (зеленый) по Pgp. Профиль BCRP отличается, но существуют некоторые пересекающиеся области. Таким образом, мы определили три основных области (обведены черным кружком и отмечены как A, B и C), которые соответствуют областям с низкой проницаемостью, окрашенным задействованным эффлюксным белком. Например, сообщается о трех публичных молекулах, взятых из DrugBank ⁴⁵ , спроецированных на пространство и расположенных в этих трех регионах.В соответствии с нашими выводами, для молекулы DB01203 DrugBank сообщает о низкой абсорбции и транспорте Pgp. Два других являются экспериментальными препаратами, для которых нет дополнительной информации ADME. Согласно картам, Pgp можно предположить как основную причину низкой проницаемости соединений области A (фиолетовые клетки), и то же самое можно предположить для BCRP (оранжевые клетки) для соединений области C. С другой стороны, низкая проницаемость соединений из области B может рассматриваться как смешанный эффект обоих переносчиков (черных клеток).В целом, этот результат согласуется с экспериментальным открытием, согласно которому молекулы с низкой проницаемостью в экспериментах с Caco-2 могут эффективно транспортироваться с помощью транспортных белков ⁴⁶ . Общий результат экспериментов с Caco-2 заключается в том, задействован ли активный транспорт, но не какой белок за него отвечает. Таким образом, карты могут помочь в проведении экспериментов с Pgp, BCRP, обоими белками или даже ни с одним из них. Дальнейшее свидетельство из карт — единственное частичное перекрытие карт Pgp и BCRP, которое отражает разнообразие субстратов ⁴⁷ .Мы также наблюдали, в незначительной степени, несовпадающие области (не показаны), где низкая проницаемость молекул не является следствием оттока белков, но может быть следствием других факторов (таких как, просто, высокая полярность).

Рисунок 4

Первый ряд диаграмм представляет распределение SOM для проницаемости Caco2 (зеленый: проницаемый; красный непроницаемый), распознавания PGP (зеленый: субстрат; красный: не-субстрат) и распознавания BCRP (зеленый: субстрат). ; красный не-подложка), тогда как желтые узлы указывают, где свойство не может быть определено (неопределенно).Диаграммы во второй строке были получены путем фильтрации диаграмм в первой строке: мы оставили только узлы с низкой проницаемостью (красный) или высоким активным транспортом (зеленый, субстраты PGP и BCRP). Содержимое карт объединено, и мы сообщаем на итоговой диаграмме три региона, отмеченные кодами ( A — C ). Они содержат узлы, которые соответствуют низкой проницаемости Caco2 и высокому транспорту PGP / BCRP, и разные цвета позволяют увидеть, какие белки задействованы: фиолетовые узлы только для транспорта Pgp, оранжевые узлы только для транспорта BCRP, черные узлы для обоих белков.

Приложение 2: фокус на метаболизм

Метаболизм лекарств регулируется несколькими ферментами, при этом цитохром P450 часто играет ключевую роль. Однако знать, какая изоформа CYP участвует, так же важно, как и знать, участвует ли CYP или нет. На рисунке 5 представлена ​​карта метаболической стабильности человека с таковой для различных изоформ CYP (1A2, 2D6 и 3A4, вклад в метаболизм). Как и в предыдущем примере, выделены только некоторые области: те, в которых молекулы прогнозируются как нестабильные и по крайней мере с одной изоформой CYP «сильно вовлеченной».Неудивительно, что CYP3A4 (голубые узлы) распределен по большей части карты, тогда как CYP1A2 (оранжевые узлы) отвечает за метаболизм соединений, которые находятся в верхнем правом углу карты. Черные узлы соответствуют случаю двух или более вовлеченных изоформ, тогда как очень немногие розовые узлы специфичны для CYP2D6.

Рис. 5

Комбинированная карта, окрашенная значением CYP. Сообщается только о нестабильных узлах в человеческом распределении METASTAB.

Следовательно, это сравнение дает информацию об общей скорости метаболизма (в данном случае высокая скорость) и о количестве участвующих ферментов (какой цвет).В случае, когда в метаболизме участвует только один фермент, более актуален риск лекарственного взаимодействия (из-за уменьшения воздействия из-за ингибирования метаболизма). С другой стороны, риск DDI ниже, когда задействованы два или более ферментов. Наконец, когда задействовано более одного фермента, SAR для in silico предсказания метаболитов гораздо более опасен. Конечно, то, что показано на рис. 5, является упрощением проблемы, в то время как количество возможных задействованных изоформ больше, и даже в этом случае есть области несоответствия.В частности, существуют области пространства, в которых узлы характеризуются низким метаболизмом, но также высокой вовлеченностью одной из изоформ, 1A2, 2D6 или 3A4 (данные не показаны). Это не является неожиданным, учитывая тип данных, используемых для моделей импликации CYP (процент клиренса одной изоформы, деленный на общий микросомальный клиренс). Учитывая длительные эксперименты, наш подход предоставляет альтернативу для ускорения предложения некоторых решений.

Приложение 3: внимание к биодоступности и риску лекарственного взаимодействия

Пример, представленный на рис.6 касается обнаружения в пространстве областей с оптимальным (зеленый) и неоптимальным (красный) риском ADME и DDI. Для упрощения мы рассмотрели только четыре характеристики: проницаемость Caco-2, метаболическая стабильность человека, распознавание Pgp и количество ферментов, участвующих в метаболизме, но процедуру можно повторить с еще большим количеством свойств. После объединения карт мы наблюдаем «рискованные» узлы (низкая абсорбция, низкая метаболическая стабильность, участие только одного цитохрома и распознавание Pgp), а также «безопасные» узлы (высокая абсорбция, высокая метаболическая стабильность, участие более одного цитохрома. и нет распознавания Pgp).Первые два свойства предполагают биодоступность лекарств, в то время как другие могут предвидеть риск лекарственного взаимодействия. Частично лекарственное взаимодействие происходит из-за ингибирования метаболизма лекарства совместно вводимым соединением. Обычно риск снижается, когда увеличивается количество ферментов, участвующих в метаболизме препарата. Вероятность полной блокады метаболизма лекарства снижается, если задействованы как минимум два или более фермента метаболизма. Если один из них подавлен, у препарата есть шанс метаболизироваться другим.Принимая во внимание, что, когда задействован только один фермент, и он ингибируется, риск лекарственного взаимодействия может быть важным. Точно так же ингибирование Pgp совместно вводимым соединением увеличивает воздействие на организм его субстратов и, следовательно, риск DDI.

Рисунок 6

Области ADME-Space с оптимальными (зеленый) и неоптимальными (красный) функциями ADME.

Что касается только что описанного случая, на рис. 6 показаны две молекулы DrugBank, обладающие этими противоположными характеристиками.Информация, представленная в DrugBank для DB01254, заключается в том, что он интенсивно метаболизируется, в основном, с помощью CYP3A4 и является субстратом Pgp. Для DB00487 предоставлена ​​единственная информация о высоком кишечном всасывании. Такая информация соответствует картам ADME-Space.

Следовательно, потенциальное использование такого рода карт может заключаться в скрининге, чтобы направлять выбор молекулярных кандидатов: те, которые предсказаны в красных областях, будут менее предпочтительны, чем те, которые предсказаны в зеленых областях, либо из-за ожидаемой низкой биодоступности, либо из-за потенциально более высокой риск лекарственного взаимодействия.

Приложение 4: Проектирование химической серии

Для изучения того, как ADME-Space организует структурные аналоги (молекулы с минимальными структурными различиями), были спроектированы 13 молекул на основе долей, которые недавно были объектами исследования SAR ⁴⁸ . После проецирования 5 молекул (из 13) были предсказаны в OFF клетках и больше не рассматривались.

Расположение остальных показано на рис. 7. В верхней левой части ADME-Space выделяются четыре индола с кольцевым фрагментом на конце боковой цепи, тогда как производные без кольцевого фрагмента расположены в правая нижняя часть карты.Кроме того, рис. 7 показывает, как очень похожие молекулы (на основе химической структуры), но с очень разной метаболической стабильностью человека, будут сгруппированы по их метаболической стабильности, а не по структуре. Это причина того, что две группы молекул появляются в очень разных областях пространства: одна — с низкой метаболической стабильностью (красные узлы), другая — с высокой метаболической стабильностью (зеленые узлы).

Рис. 7

Пространственное расположение структурно подобных молекул в ADME-Space.Узлы окрашены в соответствии с метаболической стабильностью человека (зеленый: стабильный; красный: нестабильный).

Это означает, что в целом модель, кажется, рассматривает похожие, с точки зрения ADME, молекулы с небольшими модификациями (только один или два атома отличаются). С другой стороны, более важные структурные различия (например, добавление алифатического кольца в цепь) вызывают важные препятствия для ADME. В результате молекулы с примерно 80% общей структуры, которые в PCA на основе отпечатков пальцев или VolSurf + будут лежать очень близко, принадлежат узлам пространства, которые находятся далеко друг от друга.Тот факт, что различные химические части могут значительно изменять профиль ADME молекул, не нов; Что примечательно, так это то, что космическое пространство обнаружило это изменение без какой-либо экспериментальной проверки, подтверждая, что этот метод является полезным инструментом в дизайне лекарств.

Приложение 5: Анализ нового свойства ADME

Здесь мы продемонстрировали способность ADME-Space описывать простое свойство ADME (которое не включено в свойство ADME, используемое для создания карты). Мы возьмем пример экспериментов по растворимости, измеренной для внутренних соединений путем переосаждения из исходных растворов ДМСО в буфере.Представленная карта ясно показывает области низкой растворимости (красный) и высокой растворимости (зеленый) (см. Рис. 8).

Рис. 8

Область ADME-Space, окрашенная в зависимости от растворимости.

Это демонстрирует связи между различными свойствами ADME. Хотя растворимость не использовалась, абсорбция, метаболизм и транспортные свойства связаны с растворимостью. Это основа классификации ^{49, 50} Системы классификации биофармацевтических препаратов (BCS) и Системы классификации утилизации биофармацевтических препаратов (BDDCS).При создании карты соединения группируются на основе этих сходств ADME. Очевидно, что простые свойства ADME, связанные с теми, которые используются при построении карты, будут отображаться на карте как чистые области. Наш подход — наглядная демонстрация этих ссылок через ADME-Space. Эта способность ADME-Space предвидеть наивные свойства ADME, основанная на подобии свойств ADME, очень реалистична и может быть более эффективной по сравнению с классическим чисто химическим описанием, используемым в классических химических пространствах.По нашему мнению, использование ADME-Space в качестве поддержки составных свойств ADME является очень мощным инструментом для визуального анализа данных больших наборов данных.

(PDF) Улучшение раннего обнаружения лекарств с помощью моделирования ADME

Моделирование ADME для улучшения раннего обнаружения лекарств 361

5. Лазару Дж., Померанц Б.Х., Кори П.Н. Заболеваемость неблагоприятным лекарственным средством

разработали гораздо более сложные методы обработки данных и реакций у госпитализированных пациентов: метаанализ инструментов визуализации данных prospec-

.[53] Использование микрочиповых исследований. JAMA 1998; 279: 1200-5

6. Глик М., Клон А. Е., Аклин П. и др. Обогащение чрезвычайно шумных инструментов визуализации в стиле

, таких как тепловые карты, высокопроизводительный иерархический скрининг данных с использованием байесовского классификатора

ive.

диаграмм кластеризации и графических инструментов может J Biomol Screening 2004; 9: 32-6

очень помогает при анализе и интерпретации in silico 7. Роджерс Д., Браун Р. Д., Хан М. Использование

отпечатков пальцев с расширенной связью

с модифицированным Лапласом байесовским анализом в результатах

ADME.Точно так же пространственно-временная карта — последующий высокопроизводительный скрининг. J Biomol Screening

ping моделирования PBPK или даже пространственно-временного 2005; 10: 682-6

отображение предсказанных / измеренных параметров ADME 8. Klon AE, Glick M, Thoma M, et al. Поиск большего количества иголок в стоге сена

: простой и эффективный метод улучшения

до высококачественных «виртуальных моделей человека» [54] может обеспечить получение результатов стыковки. J Med Chem 2004; 47: 2743-9

также облегчает толкование и исследование 9.Ли А.П. Скрининг человеческих свойств ADME / Tox в лекарстве

открытие. Drug Discov Today 2001; 6: 357-66

Данные ADME. 10. Далви Д. Последние достижения в области применения радиоизотопов

Прогнозирование и моделирование ADME уже применяется в области метаболизма, токсикологии и фармакокинетики лекарственных средств. Curr

используется для уменьшения истощения на поздних стадиях в изобретении лекарств — Pharm Des 2000; 6: 1009-28

11. Marathe PH, Shyu WC, Humphreys WG. Использование радиопрограмм ряда основных фармацевтически меченых соединений для исследований ADME в исследовательских и бывших

исследовательских компаниях.[14,36,49] Учитывая интерес и инвестиционное развитие. Curr Pharm Des 2004; 10: 2991-3008

Прогноз современной фармацевтической промышленности 12. Чу И., Номейр А.А. Использование масс-спектрометрии для тестов in vitro

ADME. Curr Drug Metab 2006; 7: 467-77

В зависимости от ADME, вполне вероятно, что in silico ADME будет 13. Nicholson JK, Connelly J, Lindon JC, et al. Метабономика:

становятся все более и более интегрированными в платформу других аспектов для изучения токсичности лекарств и функций генов.Nat Rev

Drug Discov 2002; 1: 153-61

по открытию и разработке лекарств, в том числе с высоким содержанием 14. Ван де Ватербемд Х. От in vivo к in vitro / in silico ADME:

Скрининг производительности, состав, доклинический прогресс и проблемы. Мнение эксперта Drug Metab Toxicol

исследования на животных и клинические испытания фазы I-II. Ховев- 2005; 1: 1-4

15. Джайн К.К. Приложения AmpliChip CYP450. Мол Диаг 2005;

эээ, важно помнить, что расчетные предсказания 9: 119-27

не могут служить полными суррогатами 16.Гарг П., Верма Дж. In silico предсказание гематоэнцефалического барьера

реальных экспериментальных результатов. Итак, пока вычислительная проницаемость: модель искусственной нейронной сети. J Chem Inf

Модель 2006 г .; 46: 289-97

Популярность ADME, возможно, растет, ее восходящая — 17. Чжао Й.Х., Ле Дж., Абрахам М.Х. и др. Оценка

cy человека приведет только к большему вниманию к получению данных кишечной абсорбции и последующему выводу количественной зависимости титативной структуры-активности (QSAR)

с Abra-

быстрее, лучше и дешевле данных экспериментальной ветчины. дескрипторы.J Pharm Sci 2001; 90 (6): 749-84

ADME. Другими словами, оба экспериментальных ADME 18. Iyer M, Tseng YJ, Senese CL, et al. Прогнозный и механистический

и вычислительный ADME следует рассматривать как нераздельную интерпретацию всасывания пероральных лекарств у человека с использованием анализа MI-QSAR

. Мол Фармацевтика 2007; 4: 218-31

надежных партнеров на пути к лучшим и безопасным лекарствам. 19. Ломбардо Ф., Обач Р.С., Шалаева М.Ю. и др. Прогнозирование

человеческих объемов распределения значений нейтральных и основных

ЛС: 2.Расширенный набор данных и статистика исключений. J

Med Chem 2004; 47 (5): 1242-50

20. Клон А.Е., Лоури Дж. Ф., Диллер Д. Д.. Улучшенный na¨

ive байесовский мод-

Автор выражает признательность Genome Canada, Genome Alleling числовых данных для абсорбции, распределения, метабо-

berta и свойство Национального института нанотехнологий (NRC) lism and excretion (ADME). прогноз. J Chem Inf

за финансовую поддержку при подготовке этого обзора.Модель 2006 г .; 46: 1945-56

У автора нет конфликта интересов, о котором говорилось бы напрямую 21. Chiou WL. Скорость и степень пероральной биодоступности по сравнению с

соответствуют содержанию этого обзора. скорость и степень перорального всасывания: пояснения и рекомендации

терминологии. J Pharmacokinet Pharmacodyn 2001;

28: 3-6

Ссылки 22. Тетько И.В. WWW как инструмент для получения молекулярных параметров.

Mini Rev Med Chem 2003; 3: 809-20

1.ДиМази Я., Хансен РВ, Грабовски Х.Г. Цена на инновацию

: новые оценки затрат на разработку лекарств. J Health Econ 23. Селассие CD, Мекапати С.Б., Верма Р.П. QSAR: тогда и сейчас.

2003; 22: 151-85 Curr Top Med Chem. 2002; 2: 1357-79

2. Бейнс В. Уровень неудач в открытии и разработке лекарств: 24. Вейнингер Д. СМАЙЛС, химический язык и информация

мы когда-нибудь станем лучше? Мир диска наркотиков 2004; Осень: 9-17 Система: 1. Введение в методологию и правила кодирования.J

Chem Inf Comput Sci 1988; 28: 31-6

3. Хортон Р. Виокс, крах Merck и афтершоки в

FDA.