Прошло уже два года. Паркер сталкивается с новыми проблемами: он отчаянно борется со своим «даром и проклятьем», пытаясь уравновешивать две свои жизни: Он знает, что его отношения с близкими людьми, в опасности или заходят в тупик.
Его привязанность к Мэри становится еще больше, он хочет открыть ей свой секрет и признаться в любви. Дружба у них с Гарри осложняется, молодой Осборн желает отплатить Человеку-Пауку.
Любимая тетушка Мэй, после смерти дяди Бена, начинает подозревать по поводу своего племянника. Жизнь Паркера становится все более сложной, когда он сталкивается с новым суперзлодеем — доктором Октавиусом. Питер обязан использовать все свои суперспособности, чтоб преодолеть жестокого безумца с восемью конечностями…