Первая часть популярной американской кинокомедии «Ночь в музее» появилась в 2006 году. Ларри Дэйли – обычный парень, которому никак не удается найти достойную работу, поэтому он постоянно меняет место жительства. Единственной радостью в его жизни является встреча с любимым сыном Ником. Но, к сожалению, скоро и это у него могут отнять, ведь его бывшая жена считает, что общение Ника с отцом-неудачником негативно влияет на сына.

Ларри устраивается на новую работу ночным сторожем в Музее естественной истории. Он надеется, что хоть тут он задержится чуть дольше.

В первую свою рабочую смену Ларри узнает, что его работа намного сложнее, чем казалась изначально. По ночам экспонаты музея начинают оживать, причиной чему является магический артефакт из Древнего Египта. И вот настоящие проблемы коснутся охранника тогда, когда воры попытаются заполучить данную ценность себе.